一、药动学相互作用

药物在体内的过程涉及吸收、分布、代谢、排泄。吸收环节受到胃动力、pH、吸附、转运蛋白等因素影响；分布环节的影响主要来自血浆蛋白结合率对游离药物浓度的改变；药物代谢包括Ⅰ相氧化还原反应和Ⅱ相结合反应，是药物相互作用研究最多的环节；肾小管的转运、分泌、pH等因素影响药物排泄。

为了增加药物的吸收，使药物能够穿越细胞的脂质双分子层，进入到作用部位，许多药物被设计成脂溶性。因此药物一般需要经过Ⅰ相氧化、还原或水解反应和Ⅱ相结合反应，转化为水溶性物质，才能从尿液或胆汁中排泄出去，有些外排过程还需转运蛋白的协助。由此可见，影响药动学相互作用的主要因素涉及药物代谢酶（包括Ⅰ相氧化酶和Ⅱ相结合酶）、药物转运蛋白、药物代谢的基因多态性等。其中Ⅰ相代谢酶主要涉及CYP酶家族（cytochrome P450 enzyme system，CYP450）、黄素单加氧酶（flavin monooxygenase，FMOs）、环氧化物水解酶（epoxide hydrase，EH）、羧酸酯酶（carboxylesterase，CES）等；Ⅱ相代谢酶包括尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDP-glucuronyltransferase，UGT）、谷胱甘肽硫转移酶（glutathione S-transferase，GST）和甲基转移酶（methyltransferase，MT）等；药物转运蛋白包括P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）、有机阴离子转运体（organic anion transporters，OATs）、有机阳离子转运体（organic cation transporters，OCT）、有机阴离子转运多肽（organic anion-transporting polypeptide，OATP）和多药及毒性化合物外排转运蛋白（multidrug and toxic compound extrusion transporter，MATE）等。

1.药物代谢酶与药物相互作用

Ⅰ相氧化还原反应中，CYP450酶介导的药物相互作用是目前已知的主要药物相互作用途径。细胞色素酶P450（cytochrome P450 enzyme system，CYP450），主要存在于肝脏和其他组织的内质网中，是一类血红蛋白偶联单加氧酶，主要参与药物的生物转化中的氧化反应。CYP450酶系是由许多结构和功能类似的同工酶组成的一个庞大超家族，据估算约有一半以上的处方药经CYP450代谢，且很多药物是CYP450酶的诱导剂或抑制剂。其他Ⅰ相代谢酶如环氧化物水解酶（EH），可参与代谢过程中生成的细胞毒物的灭活过程，EH也可被药物诱导或抑制（如丙戊酸是EH的抑制剂）；羧酸酯酶（CES）起代谢活化的作用，许多前药（如氯吡格雷、奥司他韦、沙库巴曲等）通过羧酸酯酶代谢为有活性的药物；黄素单加氧酶（FMOs）可代谢疏水性药物，FMOs有不易被诱导或抑制的特点，使其理论上不参与介导药物间相互作用。

Ⅱ相反应为结合反应，药物经Ⅰ相反应生成的代谢物在Ⅱ相代谢酶的作用下，与内源性物质结合，增加水溶性，以利于代谢产物的排出。UGT是最重要的Ⅱ相代谢酶，主要存在于消化道和肝脏，UGT能够被诱导，存在底物竞争，也受基因多态性的影响；GST可催化还原型谷胱甘肽（GSH）与亲电子的化合物结合，降低环氧化物的毒性，GST的活性可受药物和基因多态性的影响；磺基转移酶（sulfotransferase，SULT）催化Ⅰ相反应产生的代谢产物生成硫酸酯化合物，降低活性； MT催化甲基结合反应，底物的特异性较高；Ⅱ相代谢酶中，除了UGT，目前对于其他酶诱导和抑制的研究相对较少，对它们所介导药物相互作用的了解也不足。

2.药物转运蛋白与药物相互作用

药物转运蛋白也称转运体，是位于细胞膜上的功能性膜蛋白，按底物跨膜转运方向可分为参与药物摄取和外排的两大类转运体。介导药物进入细胞的转运体可将底物摄取至靶部位而发挥药效，属于可溶性载体（solute carrier，SLC），主要包括氨基酸转运体（L-type amino transporter，LAT）、寡肽转运体（peptide transporters，PEPTs）、钠依赖性续发性主动转运体（sodium dependent secondary active transporters，SGLTs）、钠非依赖性易化扩散转运体（sodium-independent facilitated diffusion transporters，GLUTs）、一元羧酸转运体（monocar-boxylate transporter，MCT）、有机阴离子转运体、有机阳离子转运体等。介导药物外排的转运体主要包括P糖蛋白、多药耐药相关蛋白（multidrug resistance associated proteins，MRPs）、乳腺癌耐药蛋白及胆酸盐外排泵（bile salt export pump，BSEP），属于ATP结合盒转运体（ATP binding cassette，ABC）家族。药物转运体多位于小肠、肾脏和肝脏的上皮细胞，可发挥选择性摄取或外排药物的作用，因此在转运体药物相互作用中扮演了重要角色。