第一节　常见的发病因素

一、局部因素

（一）物理刺激

1.慢性机械刺激

慢性机械刺激包括残根、残冠、锐利牙尖、不良修复体等。临床上常见于双颊、舌缘、舌腹等部位，黏膜病损与残根、残冠、锐利牙尖、不良修复体等损伤因素相契合，初起表现为创伤性溃疡，若未及时去除损伤因素，在长期慢性刺激下，溃疡经久不愈，易发生恶性转化，导致口腔鳞癌的发生。

2.辐射损伤

辐射包括电离辐射（α射线、β射线、γ射线和X射线等）和非电离辐射（紫外线、热辐射、无线电波和微波等）。电离辐射是目前公认的致癌因素之一，口腔颌面部受到的电离辐射多为医源性暴露。近年来，随着肿瘤患者生存期的延长，二次原发癌（second primary tumors，SPTs）的发生率有所增加，而放射治疗作为二次原发癌的一个重要诱因，逐渐被关注。发生于口腔颌面部放疗后的二次原发癌，不仅可继发于口腔癌/口咽癌放射治疗后，也常见于头颈部其他肿瘤，特别是鼻咽癌放疗后。Chen等学者发现，鼻咽癌放疗后，发生二次原发癌的20年累积发病率高达5.37%，而口腔是其最常见的发病部位。此外，紫外线辐射等非电离辐射也与口腔癌的发生相关，例如，唇癌多发生于户外工作者，被认为是接受过量的紫外线辐射的缘故。

3.热刺激

Whiteman和Green等学者指出，进食过热食物可诱发食管癌，灼伤可引起皮肤癌。由于口腔/口咽与食管、皮肤具有相似的组织结构，均为鳞状上皮，提示热刺激对于口腔癌及口咽癌的发生可能具有重要影响。Mccormack等的研究指出，唇癌好发于长期吸雪茄烟和烟斗的人群。Dasanayake等的研究显示，在饮用马黛茶的拉丁美洲人群中，口腔癌/口咽癌发病风险显著提高，这可能与马黛茶的化学成分或茶的高温刺激有关。但Mclaughlin和Ren等人的研究则显示，热饮与口腔癌/口咽癌的发生无明显关联，甚至发现热茶的饮用与口咽癌的发生呈负相关。因此，热刺激在口腔癌/口咽癌发生中的作用，尚待更多证据进行阐释。

（二）化学刺激

1.烟草

吸烟与肿瘤相关的流行病学证据最早出现于20世纪20年代，其与肺癌的因果关系于20世纪50年代被确立。随后，国际癌症研究机构于1985年确立了吸烟与其他多种肿瘤的关系，其中包括口腔和咽部肿瘤。烟草目前被认为是口腔癌和口咽癌的主要危险因素，国际癌症研究机构将吸烟归类为口腔和咽部的第一类致癌物。烟油中含有苯芘、N-亚硝基吡啶等致癌物质，其含量与烟草种类具有一定关系。与不吸烟者相比，吸烟者患口咽癌及口腔癌的风险分别增加6.76倍和3.43倍，并且呈一定的量效关系。对于戒烟患者，发生口腔癌和口咽癌的风险随时间推移而下降，戒烟10年或更长时间后与不吸烟者的风险接近，而咀嚼烟叶比吸烟导致口腔癌的风险更高。

2.酒精

酒精是口腔癌和口咽癌发生的独立危险因素。Turati等人的研究发现，调整吸烟等混杂因素后，重度饮酒者（每日摄入超过60g或每日饮酒超过4标准杯或每周饮酒超过4～7标准杯）发生口腔癌/口咽癌的风险增加3.1～7.8倍。此外，酒精摄入与口腔癌/口咽癌发生之间存在量效关系，每日饮酒量与发生口腔癌/口咽癌的相对危险度呈正相关。酒精诱发口腔癌/口咽癌的机制尚不明确，其可能的原因包括：乙醇被上皮细胞和菌群代谢为已知致癌物乙醛；酒精饮料本身含有醛和各种致癌污染物，如多环芳香烃和亚硝胺等。营养不足也可增加重度饮酒者发生头颈癌的风险。此外，酒精与烟草具有协同促癌作用。

3.槟榔

槟榔是世界卫生组织所列的一级致癌物。槟榔由槟榔子、熟石灰和槟榔叶混合而成，可与烟草、甜味剂和/或香料混合使用，咀嚼槟榔令人产生愉悦的心理效果，主要流行于亚洲及全球移民亚洲社区，约6～12亿人食用。印度是世界上槟榔消耗量最大的国家，我国则主要见于台湾、海南、湖南等地区。Guha等人的研究发现，咀嚼槟榔可导致口腔/口咽的癌变风险升高达10倍以上，且槟榔咀嚼量、咀嚼时间与癌变呈量效关系。吸烟、饮酒及咀嚼槟榔对口腔癌的发生具有协同作用，三种习惯均有的人群发生口腔癌的风险增加39倍。槟榔生物碱被认为是槟榔的活性成分，生物碱中的槟榔碱是毒性的主要来源，其次是槟榔次碱。槟榔碱和槟榔次碱是诱变剂，可在哺乳动物细胞中诱导DNA链断裂、染色体畸变、姐妹染色单体交换和微核形成。此外，槟榔碱还可以通过人体口腔和消化道中的亚硝化反应形成槟榔特有的亚硝胺物质（槟榔特异的N-亚硝胺），从而引起细胞增殖异常和癌变。

（三）生物因素

1.病毒感染

（1）HPV感染：

近年来，随着戒烟戒酒以控制患癌风险，HPV感染逐渐成为头颈鳞癌的重要病因之一。HPV相关的头颈鳞癌多发生于口咽部，尤其是上腭和舌扁桃体；反之，仅有一小部分口腔癌是由HPV感染所引起。基于流行病学、临床病理学和分子研究的证据，HPV感染被认为是部分口咽癌患者的致病因素，HPV相关口咽癌也成为了一类独立的疾病。HPV是一种球形无包膜的双链DNA病毒，对鳞状上皮细胞具有特定的嗜性，具有感染皮肤或黏膜组织的能力，主要通过接触感染部位或污染的物品传播。依据国际人乳头状瘤病毒参考中心（International Human Papillomavirus Reference Center）发布的数据，目前已分离出200多种不同的HPV类型，并将进一步进行分类。依据其驱动恶性转化的能力分为低危型和高危型：低危型HPV（如HPV6和HPV11）引起良性口腔黏膜病损，包括寻常疣、尖锐湿疣、局灶性上皮增生等；高危型HPV（如HPV16和HPV18）则与口腔潜在恶性疾患及恶性肿瘤的发生密切相关。目前认为，HPV病毒蛋白E6、E7的异常表达在其致癌过程中发挥关键作用。HPV感染口腔黏膜的过程中，病毒蛋白E2负向调控病毒蛋白E6和E7的表达。在HPV病毒游离基因整合进入宿主基因过程中，E2基因表达缺失，导致E6和E7蛋白表达水平增高，E6、E7分别与宿主细胞内抑癌基因p53、pRb结合，抑制其功能，从而参与细胞周期调控，导致细胞增殖失控，促进癌变。

（2）EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染：

EBV常见于鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤，近年来发现，其可能在口腔癌/口咽癌中也发挥作用。Acharya等人的研究发现，口腔癌组织标本中可检测到EBV，检出率约为32.5%。EBV阳性的口腔癌分化程度较高，预后较好。Meta分析结果显示，感染EBV人群患口腔癌的风险升高2.5倍。在口咽癌标本中，EBV检出率约为27.4%。这些证据提示，EBV感染与口腔癌/口咽癌的发生发展具有一定的联系，但目前的研究大多集中在两者的相关性，对于其致病机制的研究较少，有待进一步深入分析。

（3）丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染：

HCV是已知的与肝癌等肿瘤相关的病毒。近年来发现，HCV感染与口腔扁平苔藓等口腔潜在恶性疾患以及口腔癌/口咽癌的发生发展相关。Meta分析结果显示，HCV感染后患口腔癌的风险升高2.13倍，患口咽癌的风险升高1.81倍。此外，在丙型肝炎患者中，使用抗HCV治疗能够显著降低口腔癌发病风险。

（4）其他病毒感染：

除了上述所提到的病毒，单纯疱疹病毒1型（herpes simplex virus 1，HSV-1）、人类巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）、人类疱疹病毒6型（human herpes virus-6，HHV-6）等可能也参与了口腔癌/口咽癌的发生发展，但由于人群选择、标本制取和检测手段等多种因素的影响，不同研究得到的结果差异较大，目前学术界也未能形成一致的观点。这些病毒是否具有直接的病因学作用，尚待进一步探究。

2.细菌感染

系统回顾显示，牙周炎人群中患头颈癌的风险升高3.17倍，牙周炎是头颈癌的独立危险因素，其中主要为口腔癌和口咽癌。目前认为，牙周炎中的具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌是促进口腔癌/口咽癌发生发展的主要细菌。这两种细菌为革兰氏阴性厌氧菌，均可在小鼠模型中诱导口腔癌的发生。

具核梭杆菌可诱导口腔上皮细胞表达β-防御素2（一种抗菌肽），进而导致白介素-6（IL-6）和IL-8等炎症因子的释放，形成一个促炎的肿瘤微环境。具核梭杆菌黏附素（FadA）可以与上皮细胞的E-钙黏蛋白相互作用，使其失活，增强黏膜的通透性。另外，细胞内游离的β-连环蛋白激活Wnt靶基因。具核梭杆菌产生Fap2等细菌蛋白通过与抑制性T细胞免疫受体结合降低自然杀伤细胞和T细胞活性，从而保护具核梭杆菌和附近的肿瘤细胞不被免疫细胞杀死。具核梭杆菌还可通过增强基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和MMP-13的活性，降解基底膜从而促进肿瘤的迁移和侵袭。

牙龈卟啉单胞菌被确定为口腔、咽、食道、胃、胰腺、肝脏、结肠和直肠等部位肿瘤的独立危险因素。牙龈卟啉单胞菌可激活和补充Toll样受体2（TLR2）和TLR4，并促进IL-8等炎症因子的释放。牙龈卟啉单胞菌通过FimA黏附分子诱导上皮间充质转化以及加速细胞周期。牙龈卟啉单胞菌还可通过抑制上皮细胞的细胞色素C、P2X受体，下调Caspase-3活性，上调抗凋亡基因Bcl-2和Survivin的表达，抑制细胞凋亡。牙龈卟啉单胞菌产生的牙龈素可裂解并激活MMP9使其成熟，降解基底膜，促进口腔癌的转移。此外，牙龈卟啉单胞菌还可通过促进PD-L1与其受体PD-1结合，抑制T细胞活化；上调口腔癌细胞B7-H1和B7-DC受体表达，使激活的T细胞发生凋亡，从而使口腔癌细胞发生免疫逃逸。

铜绿假单胞菌是一种从口腔癌中分离出的稀有菌属，因其具有引起上皮细胞DNA断裂以及促进细胞迁移、转移等能力而具有一定的致癌性。该菌通过鞭毛、脂多糖和外毒素激活NF-kB信号通路而促进IL-8的分泌，发挥促癌作用。

3.真菌感染

白色念珠菌（candida albicans，C.albicans）是口腔中最常见的机会性致病真菌，当口腔局部环境改变或者机体抵抗力下降时，可引起黏膜念珠菌病或系统性念珠菌病。近年来的研究发现，白色念珠菌感染与口腔癌关系密切。一方面，口腔癌患者免疫功能低下，或接受放/化疗后处于免疫抑制状态，白色念珠菌的感染风险增加，影响预后；另一方面，越来越多的证据表明，白色念珠菌可能通过多种机制促进口腔上皮癌变，推动口腔癌的发生发展。在口腔潜在恶性疾患口腔白斑中，白色念珠菌感染与其上皮异常增生程度显著相关，伴有念珠菌感染的口腔白斑比未感染者癌变率更高。慢性增殖型念珠菌病也被称为念珠菌性白斑，若未能及时有效治疗，其癌变率可高达10%。在口腔癌患者中，白色念珠菌的定植程度较正常对照组显著升高，并且肿瘤中分离出来的白色念珠菌与正常对照组具有不同的基因型，肿瘤组织中的白色念珠菌菌株具有更强的产生乙醛和亚硝基化活性的能力。目前认为，白色念珠菌可能通过破坏上皮屏障、产生致癌物质（包括亚硝胺、乙醛等）、诱导慢性炎症反应、激活Th17细胞和Th17反应等机制发挥促癌作用。此外，念珠菌的定植与具核梭杆菌增加相关，并可能与烟酒等诱癌因素发挥协同促癌作用。

4.口腔微生物与烟酒等因素的协同作用

口腔微生物受到吸烟、无烟烟草使用和饮酒等习惯的影响，诱导口腔黏膜微生态发生改变，使口腔癌的风险增加。一些共生菌如奈瑟氏菌属在吸烟者中减少，而梭杆菌属、艰难杆菌属和坦纳菌属增加。尼古丁已被证实可促进细菌黏附于口腔黏膜，尼古丁的代谢产物可替宁显著增加牙龈卟啉单胞菌对上皮细胞的侵袭能力。吸烟也可以减少宿主对牙龈卟啉单胞菌的反应，并且吸烟引起的局部免疫抑制可能是一种新的致病机制。另外，细菌也在不同形式烟草的亚硝胺的活化中起增强作用。无烟烟草的产物可以促进口腔癌相关的菌属增加，如优杆菌属、链球菌属和消化链球菌属。烟草特有的亚硝胺可减少韦永氏球菌属等常见菌属。酒精摄入亦影响微生物组，酒精可增加弯曲杆菌属等口腔癌相关细菌。重度饮酒者（每日饮酒1～2次以上）和同时吸烟饮酒者口腔和肠道中分解乙醛的乳杆菌减少。因此，饮酒破坏了口腔微生物环境，并增强了乙醛相关的致癌作用。牙龈卟啉单胞菌也是致癌物乙醛的主要生产者之一，并在促进肿瘤细胞自噬和化疗耐药等方面发挥作用。

（四）基因突变

1.TP53抑癌基因

TP53是鳞癌中最常见的突变基因。口腔癌中TP53的突变率为76%～80%，头颈肿瘤中非口腔癌的TP53突变率为43%～63%。HPV感染相关的口咽癌TP53突变率有所降低，因为HPV病毒癌蛋白E6可介导TP53失活，降低TP53的突变率。TP53突变使得细胞代谢稳态被打破，从而利于肿瘤的发生。

2.P16-Cyclin D1-CDK4/6-Rb信号轴

P16-CyclinD1-CDK4/6-Rb信号轴的异常改变是导致肿瘤不可控性增殖的重要原因之一。CDKN2A基因（编码P16蛋白）的缺失、或者CCND1（编码Cyclin D1蛋白）基因的异常扩增，可导致肿瘤细胞持续增殖。在头颈鳞癌中，高达58%的患者发生CDKN2A基因纯合子缺失或者突变，31%的患者发生CCND1基因的异常扩增。在口腔癌中，CDKN2A的缺失或CCND1的异常扩增在94%的患者中被观察到。CDK4、CDK6基因在口腔癌中也存在异常高表达，通过抑制Rb蛋白发挥促癌作用。

3.RAS癌基因

RAS具有三种同工型（HRAS、KRAS和NRAS），与KRAS和NRAS相比，HRAS的突变在口腔癌中更为频繁。口腔癌中HRAS的突变率约为11.2%，KRAS和NARS的突变率分别为4.5%和0.3%。Ras蛋白属于小GTP酶的大家族，它们可响应各种细胞外刺激（例如生长因子）而被激活。RAS基因突变使Ras蛋白维持于活化状态。活化的Ras蛋白可进一步激活下游的MAPK和PI3K/AKT通路，参与调节细胞骨架完整性、细胞增殖、分化、黏附、凋亡和迁移。

4.表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）

EGFR在头颈鳞癌中过表达，并与预后不良相关。EGFR的配体与之结合后，EGFR发生二聚化，其胞内酪氨酸激酶（如JAK2）激活并磷酸化多个下游分子，包括转录因子STAT3。EGFR和STAT3在癌变过程中的早期激活，提示该途径可能是癌变早期潜在的治疗靶标。抗EGFR的靶向药物西妥昔单抗，目前已被写入《中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤诊疗指南》，用于治疗复发转移性头颈鳞癌。

5.Notch

Notch信号通路在细胞增殖和分化过程中发挥重要作用，通过与邻近细胞之间的相互作用来决定细胞命运。头颈鳞癌中NOTCH1的平均突变率为12.67%～19.3%，而NOTCH2和NOTCH3的平均突变率为4%。头颈鳞癌中的NOTCH1突变绝大多数是错义突变，邻近重要的受体结构域，例如配体结合结构域（EGF样重复序列11、12和13）或锚蛋白结构域。

6.PI3K

PI3K是一类对细胞生长、分化和存活至关重要的酶，由PIK3CA基因编码。在HPV阴性的头颈鳞癌中，13%的患者具有PIK3CA突变。在HPV阳性的头颈鳞癌中，56%的患者具有PIK3CA突变。PIK3CA异常扩增在口腔潜在恶性疾患中也可被观察到，提示其在肿瘤发生早期发挥调控作用。PIK3CA的激活突变主要位于三个位点：编码螺旋结构域的E542K和E545K以及编码激酶结构域的H1047R/L。活化的PI3K磷酸化磷脂酰肌醇4,5-双磷酸酯（PIP2）转化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯（PIP3），从而激活PDK1和AKT，进而影响转录、蛋白质合成、代谢、增殖和凋亡。与缺乏PIK3CA突变的肿瘤相比，具有PIK3CA突变的肿瘤对药物更敏感。

二、全身因素

（一）免疫因素

免疫系统在口腔癌/口咽癌的发生、建立和发展中起着关键作用。一般情况下，出现恶性转化的细胞在肿瘤形成之前就被免疫系统摧毁，一旦免疫系统发生紊乱，就会导致免疫逃逸的出现，从而导致肿瘤发生。此外，肿瘤细胞可通过影响和重塑免疫微环境，利用免疫系统的改变促进肿瘤血管生成、肿瘤生长和转移。

1.全身免疫系统异常

研究显示，伴有全身免疫系统疾病的患者口腔癌/口咽癌的发病率升高。与普通人群相比，人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者的口腔癌/口咽癌的发病率升高，且发病年龄年轻化。伴有HIV感染的口腔癌/口咽癌常呈现出侵袭性表型，且这类患者的总生存期和无病生存期缩短，这说明机体的免疫系统抑制状态影响肿瘤的发生发展。盘状红斑狼疮（DLE）是一种慢性、自身免疫性皮肤、黏膜疾病。其好发于头颈部头皮、外耳道、皮肤和唇部，亦可累及口内黏膜。WHO将DLE列为潜在恶性疾患，具有转化为鳞状细胞癌的潜能。在印度人群的研究显示，DLE患者中鳞状细胞癌（SCC）的发生率为0.98%～3.4%。在日本和白种人群中，DLE患者中SCC发生率为2.3%～3.3%。约44.3% DLE患者的病损恶性转化发生在唇部。在中国人群中的研究报道显示，87例唇部和口腔黏膜的DLE患者中，有6例发展为鳞状细胞癌，而伴有重度异常增生或年龄＞ 60岁的患者，恶性转化的风险明显增加。这些研究也说明了全身免疫状态的改变在口腔癌/口咽癌发生发展中具有重要作用。口腔癌/口咽癌还可通过改变免疫细胞组成及数量、控制自身免疫原性、产生免疫抑制介质等多种机制来逃避宿主免疫系统的监控与攻击。

2.免疫细胞重构

口腔癌/口咽癌被认为是一种免疫抑制性疾病，其淋巴细胞绝对数低于健康人，自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）活性受损，抗原提呈功能低下。肿瘤浸润性T淋巴细胞在口腔癌/口咽癌中受损，并且与临床预后相关。调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，也称为抑制性T细胞，在肿瘤免疫抑制中发挥重要作用。头颈癌患者中，Tregs在外周血中增加，并且Tregs数目与树突状细胞（dendritic cell，DC）细胞数目和CD8⁺ T细胞数目成反比。Tregs通过产生IL-10、TGF-β或与细胞直接接触，诱导活化的T细胞凋亡和细胞周期停滞。同时，Tregs还能抑制DC细胞、NK细胞和B细胞的活动，从而促进肿瘤的发生和进展。髓源性抑制细胞（myeloidderived suppressor cell，MDSC）是一种具有T细胞抑制功能的髓系细胞群，在口腔上皮恶性转化过程中逐渐增多，提示其在癌变过程中扮演了重要角色。MDSC产生一氧化氮和活性氧，它们相互作用催化T细胞受体，从而抑制T细胞受体和人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的相互作用、信号传递和激活。MDSC的基础水平随着年龄的增长而提高，这可能是随着年龄增长，肿瘤发生和生长速度加快的原因。

3.免疫原性重塑

肿瘤细胞可通过两种途径实现免疫逃逸：一是降低自身固有的免疫原性，二是抑制抗肿瘤免疫应答信号。免疫系统识别肿瘤细胞的一个关键成分是HLA复合物，它将经过处理的肿瘤抗原肽呈递给T淋巴细胞。肿瘤细胞可以通过改变HLA Ⅰ类表达来减少T细胞介导的识别。在头颈鳞癌中，通过测序观察到特定的HLA等位基因、β2微球蛋白和抗原加工递呈组件（antigen processing machinery，APM）的突变。HLA/APM编码基因的染色体缺陷和基因调控表达障碍可导致头颈鳞癌中HLA和APM成分表达的选择性缺失，与患者不良预后相关。HLA完全缺失的细胞虽然可以通过T细胞识别来逃避免疫反应，但却是NK细胞激活的强烈触发因素，因此，肿瘤细胞在降低自身免疫原性的同时，会避免HLA表达的完全缺失。另外，肿瘤细胞可通过免疫检查点受体-配体信号调控，抑制免疫应答。已发现的发挥免疫抑制功能的免疫检查点包括：PD-1、PD-L1、CTLA-4、淋巴细胞活化基因3（lymphocyte-activation gene 3，LAG-3）和T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T cell immunoglobulin mucin protein-3，TIM-3）。PD-L1作为PD-1的配体，在包括头颈癌在内的多种肿瘤细胞系中表达上调，并诱导细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）功能丧失。CTLA-4属于B7受体家族成员，在CD4⁺、CD8⁺和Tregs细胞表达，与CD28竞争性结合其刺激配体CD80和CD86。LAG-3是另一种已被证明的增强Tregs功能的受体。TIM-3的表达水平与患者不良预后相关，其作为免疫抑制的标志物仍在研究中。

4.免疫抑制介质

研究发现，口腔癌/口咽癌细胞能够分泌一系列细胞因子，介导免疫抑制功能。TGF-β可抑制NK细胞和T细胞的激活，并且在促进DC分化中起关键作用。IL-6通过激活STAT3信号通路，抑制DC细胞成熟，抑制NK细胞、T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞激活，与肿瘤复发及患者死亡有关。STAT3作为一种重要的促癌转录因子，参与多条免疫抑制途径，如促进IL-10信号转导、DC抑制和Tregs产生。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）被认为是血管生成的促进剂，在90%的头颈鳞癌中高表达，并在肿瘤微环境中增加未成熟DC细胞的比例，被认为是导致T细胞功能障碍和失活的重要原因。

（二）代谢因素

近年来，随着生活方式及饮食习惯的改变，代谢紊乱成为威胁人类健康的一大要素，而代谢紊乱与肿瘤的关系也逐渐被重视。代谢重编程是肿瘤的重要特性之一，部分学者认为肿瘤也是一种代谢性疾病。因此，深入理解代谢因素在肿瘤发生发展中所扮演的角色，是阐明肿瘤发病机制的重要组成部分，也是寻找肿瘤代谢分子靶标的重要基础。

1.糖代谢异常

系统回顾显示，与非糖尿病人群相比，糖尿病人群患口腔潜在恶性疾患和口腔癌的风险显著升高，并且糖尿病患者中口腔癌的死亡风险是普通人群的2.09倍。目前认为，糖尿病引起的高胰岛素血症和胰岛素抵抗，是促进口腔癌发生及进展的重要机制。胰岛素抵抗及高胰岛素血症导致胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）受体激活，而IGF-1受体作为促增殖（PI3K-AKT-mTOR和MAPK（Ras-Raf-MEK-Erk））和抗凋亡（Bcl-2）途径的激活剂，参与肿瘤的发生发展。高胰岛素血症激活的促增殖信号通路的共同靶点是CCND1基因。CCND1癌基因的激活及其蛋白Cyclin D1的上调在口腔癌的发病机制中起着核心作用，不仅促进了恶性细胞增殖，而且有利于肿瘤细胞迁移。高血糖本身会诱发自由基释放，导致DNA损伤和氧化应激，被认为是其促癌机制之一。高血糖还可以通过增加缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor 1 subunit alpha，HIF1α）的表达来激活抗凋亡机制。此外，肿瘤细胞可发生糖代谢重编程，即在有氧的情况下通过一系列分子机制来削弱氧化磷酸化，进行有氧糖酵解反应，被称为Warburg效应（Warburg effect）。Warburg效应产生大量乳酸，形成有利于肿瘤细胞生存的微环境，为肿瘤细胞制造了增殖优势，促进肿瘤生长与转移。并且，Warburg效应通过与T细胞竞争性摄取葡萄糖，形成局部低氧、酸化微环境，从而抑制T细胞的监控和杀伤力，有利于肿瘤免疫逃逸。

2.脂代谢异常

近年来，随着饮食习惯的改变，肥胖人口激增。40年来，全球肥胖人口从1.05亿上升至6.41亿，而中国肥胖人口已达9 000万，超越美国位居世界首位。肥胖及其诱发的脂代谢异常，已成为威胁健康的一大要素。流行病学证据表明，肥胖是多种肿瘤发生的独立危险因素，体重指数（body mass index，BMI）与胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌等十余种恶性肿瘤的发生密切相关。对于肥胖与口腔癌/口咽癌的关系，目前研究结果尚存在一定矛盾。Karnell和Albergotti等人的研究发现，在口腔癌/口咽癌患者中，BMI越高，其生存时间越长，但晚期口腔癌/口咽癌患者往往伴有体重下降，如果不排除肿瘤对体重的影响，可能就会得到相反的结果，这种现象也被称为肥胖悖论（obesity paradox）。Iyengar和Hu等人的研究结果则显示，在早期口腔癌患者中，肥胖患者死亡风险是正常体重患者的3.848倍，肥胖是口腔癌患者不良预后的独立危险因素。类似的，有病例对照研究表明，低体重或消瘦者（BMI ＜ 18.5kg/m²）患头颈（口腔、口咽和喉）鳞癌的风险更高，而肥胖的人患头颈鳞癌的风险相对较低，同样可能受到肥胖悖论的影响。因此，未来需要设计更完善的前瞻性研究或者基础研究，深入阐释肥胖与口腔癌/口咽癌的关系。现有研究表明，瘦素（leptin）、脂联素（adiponectin）和内脂素（visfatin）等脂肪因子，脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）、脂肪酸结合蛋白（fatty-acid-binding protein，FABP）等脂代谢相关蛋白，以及白色脂肪组织炎症（white adipose tissue inflammation）可能是脂代谢异常参与口腔癌/口咽癌发生及进展的潜在分子机制。

3.氨基酸代谢异常

葡萄糖和谷氨酰胺是血浆中含量最丰富的两种营养物质，它们共同构成了哺乳动物细胞中碳和氮代谢的主要来源。目前的研究发现，口腔癌和正常口腔组织中的谷氨酰胺浓度都是葡萄糖的7～11倍。此外，检测到的口腔组织中大多数氨基酸的浓度高于其他组织中的浓度，如胃、结肠、肌肉和血液，表明口腔组织本质上蛋白质周转代谢率较高。通过气相色谱-质谱（GC-MS）高通量代谢组学分析发现，口腔癌组织中的氨基酸谱与正常组织中的显著不同。口腔癌组织中谷氨酸含量最高，而正常组织中谷氨酰胺含量最高，这种反向联系表明，口腔癌组织中谷氨酰胺向谷氨酸的转化增强，提示谷氨酰胺可以作为一种额外的能量来源。谷氨酰胺作为人体血浆中含量最丰富的氨基酸，是口腔癌代谢的关键氨基酸，在癌细胞中为生物大分子的合成提供了碳和氮的来源。谷氨酰胺分解代谢分为两步。第一步由谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）催化转化为谷氨酸，谷氨酸通过谷胱甘肽来清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）进而介导抗氧化防御功能。第二步由谷氨酸脱氢酶催化，将谷氨酸转化为α-酮戊二酸，作为三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA）的替代碳源。因此，谷氨酰胺分解可能参与TCA的生化途径，作为能量、乳酸和生长因子的额外来源，或维持其他前体代谢物（脂质、胆固醇、氨基酸）水平，从而为肿瘤细胞的快速增殖提供能量，还可以通过参与谷胱甘肽的合成来提高细胞的抗氧化防御能力。谷氨酰胺转运蛋白SLC1A5/中性氨基酸转运载体ASCT2在肿瘤细胞中具有摄取氨基酸的功能，并在肿瘤细胞中的谷氨酰胺转运中发挥重要作用。研究表明，SLC1A5/ASCT2和GLS在口腔鳞癌多步骤癌变过程中高表达，表明谷氨酰胺分解是口腔黏膜癌变过程中中间代谢的重要途径。靶向敲除ASCT2基因可以降低谷氨酰胺的摄取和谷胱甘肽的表达水平，导致细胞内ROS积聚，从而诱导口腔癌细胞凋亡。ASCT2可能通过介导谷氨酰胺代谢调控肿瘤生长，并可能作为口腔癌患者的一个重要预后因素。Luo等人的研究发现，口腔鳞状细胞癌组织中ASCT2和GLS的表达明显高于癌旁正常黏膜，且二者呈正相关，提示ASCT2和GLS介导的谷氨酰胺代谢可能在口腔癌细胞的增殖中起重要作用。

（三）营养因素

据流行病学调查研究，每天摄入蔬菜和水果（＞ 400克/天）能够预防至少20%的癌症。植物性食品的保护作用可能归因于多种物质，如类胡萝卜素、维生素C和E、叶酸、类黄酮、纤维和番茄红素等。Edefonti等人的研究分析了三种不同的饮食模式，发现高摄入量谷物类食物与口腔癌和口咽癌发生无明显关联，但高脂肪的摄入能够增加口腔癌和喉癌的风险，而抗氧化性维生素和纤维等主要营养素的高摄入量与口腔癌和咽癌的风险呈负相关。水果和蔬菜内含有丰富的抗氧化生物活性物质。Lawal等人的研究发现口腔癌患者血清抗氧化维生素水平较正常人水平降低，并指出抗氧化维生素可以作为监测口腔癌发生的预测因子。此外，蔬菜中含有丰富的膳食纤维。它一方面可以降低血糖负荷，改善胰岛素敏感性，影响IGF-1表达含量；另一方面，膳食纤维的抗氧化和抗炎作用，能够抑制机体同致癌物相结合，抑制DNA的氧化损伤。几项流行病学研究已经指出，富含水果和蔬菜、低动物性产品的饮食模式与降低口腔、咽部和其他癌症的风险有关。此外，类黄酮、类胡萝卜素和柠檬苦素已被证明对氧化应激、炎症、感染、心血管疾病、神经退行性疾病和某些类型的癌症有保护作用。国际头颈部癌症流行病学联盟发现，饮食中类胡萝卜素含量低的人和频繁暴露于吸烟环境的人患头颈鳞癌的风险是类胡萝卜素摄入量高的不吸烟者的30倍以上。除此之外，Grimm等学者注意到口腔癌患者缺乏大量维生素D，推测口腔癌与吸烟、饮酒和维生素D缺乏之间存在相关性。Lipworth等学者在病例对照研究中发现，维生素D摄入量低的重度吸烟者患食道癌、口腔癌和口咽癌的风险增加了9～10倍。然而，关于维生素D代谢在头颈鳞癌发生中的潜在作用还需要进一步研究。

（四）遗传因素

患有某些罕见遗传性疾病的患者患口腔/口咽癌的风险增加，如范可尼贫血、先天性角化不良等。范可尼贫血（Fanconi anemia，FA）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是DNA修复受损（由于22个FANC基因中的任意一个基因突变），主要表现为再生障碍性贫血、进行性全血细胞减少、先天畸形以及癌症发生的风险增加。癌细胞的一个重要特征是基因组不稳定，患有FA个体的DNA修复功能异常，8.2%～10.5%的FA患者伴发实体瘤，最常见的是舌鳞癌。尽管造血干细胞移植（haematopoietic stem cell transplant，HSCT）是治疗FA骨髓衰竭的主要方法，但FA患者HSCT治疗后10年发生实体瘤的概率在2.2%～6.1%之间，患头颈部肿瘤的风险也显著增加，更存在相当一部分患者直到发现癌症时才被诊断出患有FA。因此，患有口腔癌的年轻人建议进行FA诊断测试。口腔癌最常见的危险因素是吸烟、饮酒、咀嚼槟榔、辐射等，即使在没有暴露于常见危险因素的情况下，FA患者也可能发生口腔癌，其口腔癌高发的机制尚不清楚，可能与基因组不稳定性有关。口腔癌与FA具有共同的分子特征，口腔癌组织中FANCB、FANCC、FANCF、FANCJ和FANCM等FA相关基因存在突变和转录抑制，BRCA1、BRCA2、FANCD2和FANCG等基因组区域发生扩增。此外，头颈鳞癌中FANCE、FANC1和FANCD2基因突变负荷增加，FA基因杂合性丢失，提示FA相关的基因改变可能发挥促癌作用。

先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）是以皮肤表现为特点，可发展成骨髓再生障碍或肿瘤的多系统损害性连锁遗传综合征。其遗传方式包括X连锁隐性、常染色体显性和常染色体隐性三种形式。本病有三个特征：①甲营养不良不能形成甲板；②口腔或阴道黏膜白斑；③皮肤可有广泛网状色素沉着，特别是光暴露部位。DC患者可因患口腔白斑而导致恶变风险增加，恶变率约为35%。

（五）其他

1.环境污染物

在台湾一些口腔癌发病率高的地区，研究发现土壤中致癌重金属（如砷、铬和镍）浓度升高。

2.职业暴露

Riechelmann等的研究报告了口腔癌/口咽癌与各种职业（包括建筑、油漆、木工、金属加工和机器操作）之间的关系，认为暴露于高浓度的溶剂和金属/木材/水泥粉尘会增加患口腔癌/口咽癌的风险。

3.昼夜节律紊乱

生物体内存在着调节自身生物活动的生物钟，生物钟通常以24小时为1个周期，调节着体内的生化反应，即昼夜节律。在生物体内，大约有43%的基因组通过控制生物体蛋白合成，使生物体体内产生周期性节律变化，这些基因被称为生物钟基因。这些基因调节细胞周期、增殖、细胞代谢、分泌等多个生命活动进程，是生命科学活动具有昼夜节律的分子物质基础。在目前发现的14个生物钟基因中，参与口腔癌调控的生物钟基因包括果蝇基因period家族（Per1、Per2、Per3）及Bmal1基因。由于肿瘤细胞增殖的节律性与正常细胞不同，二者具有明显时间差，为利用生物节律开展肿瘤治疗提供了理论基础。由此发展而来的时辰化疗，在临床试验中展现出一定的优势，在口腔癌的化疗中能够发挥减毒、增效的作用。

（夏　娟）