讨论

主治医师：

本例患儿为小婴儿，出生后起病，因反复肺炎入院。婴儿的反复呼吸道感染，应注意有无呼吸系统先天畸形、心血管畸形、原发免疫缺陷等。该患儿肺部CT及气管镜检查均未提示明确气管狭窄、气管软化、先天性支气管肺发育畸形等呼吸系统畸形；心脏彩超未提示室间隔缺损等心血管畸形。因此应注意有无原发免疫缺陷病可能。

Jeffrey Modell基金会提出过10项原发免疫缺陷警示征象［1］，其中包括：①一年内患肺炎2次以上；②一年内患严重窦道感染2次以上；③一年内新发耳部感染8次以上；④发生感染时使用抗生素治疗2个月以上仍收效甚微；⑤幼儿体重或身高明显低于平均水平；⑥受到感染时必须大剂量静脉滴注抗生素方可控制；⑦婴幼儿持续性口或皮肤其他部位的念珠菌感染；⑧周期性的深部皮肤或器官的脓肿；⑨同时发生两处以上的深部感染，如脑（脊）膜炎等；⑩有原发性免疫缺陷家族史。该患儿符合其中的①、⑤、⑥三条，需要注意原发性免疫缺陷病可能。6月龄以内的婴儿存在母体抗体，因此该年龄段的免疫缺陷多为T细胞缺陷。而T细胞缺陷往往影响到B细胞功能，多数患者为联合免疫缺陷。该患儿外院监测外周血淋巴细胞绝对值持续减低，小于0.4×109/L，符合严重联合免疫缺陷的诊断标准。入院后查T、B细胞亚群分类示B淋巴细胞、T淋巴细胞明显降低，初始CD4+ T细胞降低，免疫球蛋白M＜0.041 7g/L，查STR位点基因型检测示母体细胞嵌合率为5%，提示患儿外周血存在母亲的血细胞，临床考虑为严重联合免疫缺陷病。

主任医师甲：

严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency，SCID）指由T细胞和B细胞发育和功能障碍引起的免疫缺陷病，大多数患者出生后起病，因重症感染通常于出生后1年内死亡。该病的临床特点包括反复发热、生长迟滞、慢性腹泻、鹅口疮、口腔溃疡、病因不明的淋巴细胞减少。实验室检查CD3+ T细胞绝对计数＜300个/µl、初始T细胞缺乏或婴儿循环中存在母体T细胞［2］。该患儿存在反复感染、生长发育落后，辅助检查提示淋巴细胞减少，初始CD4+T细胞降低，外周血中存在母亲的T细胞，其临床表现与该病符合。SCID患儿通常T细胞缺失，B细胞和NK细胞可以减少或正常。根据患儿的淋巴细胞亚群分布，可以分为T-B+NK+、T-B+NK-、T-B-NK+和T-B-NK-，4种表型。该患儿细胞分析提示T-B-NK-，提示可能为腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺乏症。我们对该患儿进行了酶学检测，结果提示患儿存在腺苷脱氨酶功能低下，之后患儿的基因检测结果提示ADA基因存在复合杂合突变（c.845G＞A，c.49C＞T；均为错义突变，致病评级为可能致病），支持该诊断。

主任医师乙：

腺苷脱氨酶缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，约90%的患者会在出生后数月发生严重联合免疫缺陷病，即ADA-SCID，表现为T细胞、B细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）功能障碍，即T-B-NK- SCID。若不治疗ADA-SCID，患者常在出生后1～2年死亡。

ADA是一种所有细胞及血清中普遍存在的酶，在胸腺里含量最高。ADA催化腺苷及脱氧腺苷脱氨生成肌苷和脱氧肌苷，然后转换成废物并排出体外。在缺乏功能性ADA的情况下，腺苷和脱氧腺苷会在细胞内蓄积。腺苷和脱氧腺苷也可转换成5′-脱氧三磷酸腺苷（deoxyadenosine triphosphates，dATP），后者可抑制核糖核苷酸还原酶，并阻止核苷酸和脱氧核苷酸的从头合成，导致DNA 合成异常［3］。

该病的临床表现包括：①重症联合免疫缺陷病表型：出生后数月内出现可危及生命的感染、慢性迁延性腹泻和生长迟滞；②神经系统：认知障碍、行为问题、步态异常；③部分患儿出现淋巴瘤、肺泡蛋白沉积症等表现［3］。

在辅助检查方面会有代谢异常：血浆腺苷和脱氧腺苷浓度升高［3］。免疫学实验室检测：淋巴细胞减少，CD3+和CD4+ T细胞、B细胞和NK细胞数量低下。体外淋巴细胞有丝分裂反应和抗原反应不佳。血常规提示血小板减少及嗜酸性粒细胞增多。胸片显示无胸腺影。

ADA-SCID的临床诊断主要根据上述的临床表现，及相关的辅助检查作出，确诊需要酶学依据及基因检测结果。

由于该病可能出现致命的严重感染，所有患儿在确诊之后应该尽快开始治疗。该病的患儿需要进行保护性隔离，避免接种活疫苗如卡介苗、水痘疫苗、口服脊髓灰质炎病毒。患儿使用的所有血制品均需辐照、去白细胞且无巨细胞病毒。同时患儿需预防感染，包括免疫球蛋白抗体替代治疗、使用复方磺胺甲唑预防耶氏肺孢子菌肺炎、使用氟康唑预防真菌感染等。上述治疗无法改善患儿的免疫功能，目前可以改善或恢复该病患儿免疫功能的治疗包括酶替代治疗（enzyme replacement therapy，ERT）、基因治疗和造血干细胞移植。目前通常使用聚乙二醇修饰的牛ADA（polyethylene glycol-modified bovine ADA，PEG-ADA）作为酶替代治疗方案，其临床应用已逾30年，其优势在于减慢蛋白质清除，从而延长其半衰期。其用法为每周2次，肌内注射，疗效较好，患者的症状通常在1～2个月内改善［4］。2016年欧盟批准了基于γ逆转录病毒的基因治疗，该治疗成功后可明显改善患者的临床状况，但费用昂贵［5］。有一项纳入10例接受逆转录病毒载体基因治疗的ADA-SCID患者的研究，随访所有患者均存活，且无白细胞增生性并发症［6］。造血干细胞移植也是该病的治愈方法，如有全相合的同胞供者或亲缘供者，则移植的效果较好。半相合亲缘供者或全相合非亲缘供者，移植效果相对较差。

主任医师丙：

对于存在反复感染的婴幼儿，应当警惕原发免疫缺陷病的存在，尽早进行治疗，以期改善其预后。国外已开展原发免疫缺陷病的新生儿筛查，国内目前开展较少，应该努力推进。治疗方面也需要进一步研究，以求降低治疗费用，使更多患者受益。

（首都医科大学附属北京儿童医院　赵志鹏）