三、阴道抗感染的特异性免疫

特异性免疫包括细胞免疫和体液免疫，分别由T淋巴细胞、B淋巴细胞介导。当炎症发生时，细胞介导免疫占主导地位。T淋巴细胞及B淋巴细胞都参与炎症反应的应答，在阴道黏膜的抗炎症方面以T淋巴细胞更为重要。T细胞按其功能和表面标志物分为4个主要亚型，即诱导/辅助性T细胞（Ti/Th）、杀伤性T细胞（Tc）、抑制性T细胞（Ts）及迟发型超敏反应T细胞。

其中，辅助性T细胞在阴道黏膜的抗炎中发挥主要作用，CD4是其表面标志。

1.细胞免疫

是多种细胞相互作用的结果。免疫细胞间相互作用导致多种细胞因子的释放，由T淋巴细胞介导。辅助性T细胞按免疫调节作用分为Th1及Th2细胞。Th1类细胞因子包括IL-2、γ干扰素（IFN-γ）、IL-12和肿瘤坏死因子β（TNF-β）等，通过促进自然杀伤细胞（NK细胞）及巨噬细胞活化和增殖，介导细胞免疫。Th2类细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等，其主要功能在于刺激B淋巴细胞增殖，并产生抗体，介导体液免疫应答。

（1）Th1细胞：

Th1细胞表达IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、TNF-α等细胞因子，促进免疫活性及抗击念珠菌的抗性，能够介导细胞毒效应及炎症免疫应答，增强细胞免疫应答、激活巨噬细胞和中性粒细胞进入抗真菌状态。其介导的有效免疫反应是阴道局部抵抗念珠菌侵袭的重要防御机制。

1）IL-2：

即T细胞生长因子，促进未分化（Th0）细胞向Th1细胞分化，其水平高低反映了细胞免疫功能的变化。

2）IL-6：

作为免疫调节的多功能细胞因子，IL-6诱导活化的B细胞合成分泌免疫球蛋白M（IgM）、IgG和免疫球蛋白A（IgA），能够反映机体炎症水平和抗体水平。感染初始阶段，IL-6增强了嗜中性粒细胞的活性、促进对感染的防御能力。作为IL-6的重要来源，阴道上皮能够表达IL-6调节免疫应答，提高局部对念珠菌感染的非特异性免疫防御。

3）IL-8：

是女性生殖道抗微生物反应的标志物之一，参与了多种阴道炎症的免疫调节过程。体外研究表明，作为趋化因子的IL-8通过级联反应正反馈调节中性粒细胞、T淋巴细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞活化、聚集于炎症部位，促使产生更多的IL-8等细胞因子，从而介导阴道局部的免疫反应。

4）IL-12：

主要由单核巨噬细胞、B细胞、上皮细胞产生，刺激活化型T细胞增殖，促进Th0细胞向Th1细胞分化的必需细胞因子；同时诱导、激活和增强NK细胞的细胞毒活性，并促进其分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子，增强CD8+CTL细胞杀伤活性。

5）TNF-α：

活性作用广泛，能促进嗜中性粒细胞的活化，对诱发凋亡过程、消除炎症具有重要作用。

6）IFN-γ：

能够活化CD4+/CD8+T淋巴细胞、激活巨噬细胞和中性粒细胞，使其进入抗真菌状态。

（2）Th2细胞：

Th2细胞表达的IL-4、IL-6、IL-10主要介导体液免疫，促进B细胞产生特异性抗体，诱导抗炎细胞因子的产生，与感染的持续和慢性化相关；介导过敏性反应或自身免疫性疾病，对Th1细胞应答有抑制作用，进而使机体对真菌易感。

1）IL-4：

对促进Th0细胞向Th2细胞分化和增殖有不可替代的作用，同时抑制向Th1细胞分化。IL-4及随后产生的细胞因子（IL-10等）能够响应念珠菌抑制细胞介导的免疫反应，降低中性粒细胞和单核细胞吞噬杀伤念珠菌的能力和T细胞增殖能力，阻断IFN-γ活化后所产生的效应。

2）IL-10：

是介导免疫抑制的关键细胞因子，抑制单核巨噬细胞介导的免疫功能，降低单核巨噬细胞的抗原递呈能力，抑制单核巨噬细胞释放炎症介质。同时能够下调Th1细胞表达细胞因子、抑制干扰NK细胞活性，从而抑制细胞免疫应答，增强对念珠菌感染的易感性。

3）IL-6：

与其他因子不同的是，IL-6是具有促进和调节免疫功能的细胞因子。作为生殖道上皮细胞响应念珠菌感染而产生的促炎因子，IL-6诱导活化的B细胞合成IgM、IgG和IgA，同时活化嗜中性粒细胞、调节白细胞运输和/或激活这些细胞强烈的抗真菌反应，促进局部特异性细胞免疫的建立，增强了免疫功能。

（3）Th1细胞和Th2细胞间的相互作用：

目前普遍认为，Th1、Th17细胞可促进相关免疫对病原菌的清除，Th2细胞则对病原菌清除起相反作用。Th1/Th2比值监控人体免疫功能，是反映机体免疫状态的重要指标。Th1细胞与Th2细胞具有交叉调节作用，两者相互抑制。若感染发生，原有的Th1/Th2平衡被打破，出现Th1细胞或Th2细胞优势，引起阴道局部异常免疫应答，进而出现病理状态。

Th1细胞由IL-12和IFN-γ诱导产生，表达Th1转录因子T-bet并产生IFN-γ，促进念珠菌的清除。研究显示，IL-12在系统性念珠菌病和黏膜性念珠菌病中，是主要的免疫应答，在Th17细胞及其相关免疫因子存在时，往往掩盖一部分IL-12的重要性，因而在关注IL-23因子的作用时，IL-12的功能应被重新评估。IL-1β、转化生长因子 -β（TGF-β）、IL-6、IL-22 可诱导辅助性T细胞分化为Th17细胞，分泌IL-17和IL-22招募中性粒细胞。Th17细胞通过TGF-β诱导可产生IL-17和IL-10。研究显示，Th17细胞在外阴阴道念珠菌病中有强烈反应，IL-17可诱导上皮细胞产生抗菌肽，这在抗念珠菌感染中起重要作用。而IL-10、IL-4诱导产生Th2细胞，进而分泌IL-4、IL-5和IL-13来降低真菌清除。

研究结果表明，不同阴道感染状态下，阴道内IFN-γ、IL-5、IL-2、IL-13、IL-8等水平有不同程度的升高或降低，说明在阴道感染状态下，阴道局部细胞免疫功能也发生了一定变化。

2.体液免疫应答

外来抗原进入机体后诱导抗原特异性抗体产生的过程，称体液免疫应答，主要由B淋巴细胞介导。体液免疫应答是机体免疫防御体系中的重要组成部分，在机体抵御病原微生物感染过程中起着重要作用。

体液免疫应答的主要组织部位是淋巴结、脾和黏膜下淋巴组织等外周免疫器官。抗体又称免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），根据其结构中重链C区抗原特异性的不同，分为IgG、IgM、IgA、IgD、IgE 5类。IgG是血清和细胞外液中的主要抗体成分，约占血清免疫球蛋白的80%，是再次体液免疫应答产生的抗体，体内分布广泛，是机体抗感染的力量。IgM虽然只占血清免疫球蛋白的5%～10%，但却是个体发育中最早出现的抗体，同时也是体液免疫应答中最早出现的抗体，是抗感染的先头部队。初次体液免疫应答的延迟相（从抗原免疫到抗体水平达到高峰的时间）为6～10天，最初几天血清中的抗原特异性抗体主要为亲和力较低的IgM，后期以IgG为主。初次体液免疫应答过程中，血清中抗原特异性抗体的高峰浓度较低且维持时间较短。再次体液免疫应答的延迟相仅为4～5天，血清抗体以IgG为主，其高峰浓度较高且维持时间较长。IgA可分血清型IgA、分泌型IgA（secretory IgA，sIgA）两种。SIgA是阴道黏膜局部感染所产生的主要球蛋白，并且是抵御细菌和病毒入侵的第一道防线。女性生殖道含有丰富的浆细胞，可产生大量sIgA，对生殖道黏膜的感染起到防御作用。

正常情况下，阴道内都可检测到IgG、IgM、IgA及IgE，一般均处于正常水平，特别是sIgA。国内外多项研究表明，阴道感染组的sIgA及IgG水平较正常对照组均明显升高，推测体液免疫应答在抗感染中可能有一定作用，但其确切作用机制还需进一步研究。在外阴阴道念珠菌病或细菌性阴道病（BV）中，sIgA及IgG常作为观察指标之一，以衡量阴道局部免疫反应能力。健康妇女宫颈黏液栓中含大量IgG和IgA，妊娠妇女明显高于非妊娠妇女，这都说明抗体在阴道中起免疫保护作用。

（陈　颐）